La era de los inhibidores de integrasa en el tratamiento del VIH/Sida: [Editorial] / The new era of Integrase Strand Transfer Inhibitors: [Editorial]

La era del VIH empezó oficialmente el 5 de junio de 1981, cuando el CDC (Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos convocó una conferencia de prensa donde describieron cinco casos de pacientes adultos que cursaban con neumonía por Pneumocystis carinii, asociado a una disminución marcada de linfocitos CD4 circulantes. Desde ese instante el mundo enfrenta una de las epidemias mas largas, mortales y de difícil control que persiste a pesar de los esfuerzos de la ciencia, la industria farmacéutica, la sociedad y los diferentes entes gubernamentales. Al recorrer los casi 40 años del VIH dentro de la humanidad, hemos vivido múltiples etapas: la presencia de una sociedad señaladora, con capacidad de juzgar desde el desconocimiento; la desafortunada participación de una población infantil afectada, que está padeciendo una enfermedad que no se merece, una economía alrededor de una enfermedad que sigue avanzando de forma arrolladora con estadísticas que revelan que desde su inicio 76.1 millones de personas han adquirido la enfermedad, y aproximadamente 35 millones de personas han muerto por su causa. Por último, los avances científicos agigantados en medicamentos antiretrovirales que intentan ir más adelante que la enfermedad misma.

The era of HIV officially began on June 5, 1981, when the CDC (Center for Disease Control and Prevention) of the United States convened a press conference where they described five cases of adult patients with Pneumocystis carinii pneumonia, associated with a marked decrease in circulating CD4 lymphocytes. Since then, the world has been facing one of the longest, deadliest and most difficult to control epidemics that persists despite the efforts of science, the pharmaceutical industry, society and the different governmental bodies. As we have gone through almost 40 years of HIV within humanity, we have lived through multiple stages: the presence of a society that points fingers, with the ability to judge from ignorance; the unfortunate participation of an affected child population, who are suffering from a disease that they do not deserve; an economy around a disease that continues to advance in a sweeping manner with statistics that reveal that since its inception 76.1 million people have acquired the disease, and approximately 35 million people have died from it. Finally, the scientific breakthroughs in antiretroviral drugs that attempt to outpace the disease itself.

Enfermedad por VIH, Inhibidores de integrasa y el futuro de los controladores elite, revisión bibliográfica / VIH disease, Integrase Strand Transfer Inhibitors and the future of elite controllers: bibliographic review

La Guía Colombiana de práctica clínica para la atención de la infección por VIH / Sida en adolescentes y adultos incluye como primera línea de tratamiento el uso de Inhibidores de integrasa; sin embargo, no incluye recomendaciones que soporten la decisión de tratar a los pacientes controladores elite (CE). La definición de controladores elite es confusa pues varía de un estudio a otro y se desconoce si las recomendaciones de tratamiento, se pueden aplicar a los controladores de forma similar; tampoco existen mecanismos apropiados para el seguimiento sistemático de los controladores elite cuando se inicia en ellos una terapia antirretroviral. Este artículo es una revisión bibliográfica de la información disponible sobre la definición de los pacientes controladores, y los controladores elite, su evolución clinica e inmunológica, el tratamiento y las terapias disponibles en Colombia.

The Colombian Guide to Clinical Practice for HIV / AIDS Care in Adolescents and Adults, includes as first line of treatment the use of integrase inhibitors; however, there is no information to support the decision to treat elite control patients (EC). The definition of elite controller is confusing, because of the changes in definitions between studies, and it is unknown whether these recommendations apply to these patients in a similar way; and how should be systematic follow-up of elite controllers when antiretroviral therapy is initiated. Present paper is a bibliographic review of the available information on the definition of the controllers, and elite controllers its clinical and immunological evolution, the treatment and therapies available in Colombia.

Identificación de mutaciones asociadas con resistencia a inhibidores de la transferencia de cadena de integrasa en pacientes VIH-1 positivos naive para tratamiento antirretroviral en Medellín, Colombia / Identification of mutations associated with resistance to Integrase Strand Transfer Inhibitors (INSTI) in ART-naïve HIV- 1 patients in Medellin, Colombia

Objetivo: Estimar las frecuencias de mutaciones y de polimorfismos adicionales asociados con resistencia a los fármacos inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Metodología: Estudio descriptivo, de corte transversal, en individuos VIH-1 positivos de la ciudad de Medellín, quienes no habían recibido tratamiento antirretroviral. En ellos se determinó, a través del método de 2-dideoxinucleótidos y el sistema ABI3730XL, la secuencia del gen de la integrasa del VIH-1 a partir del ARN viral circulante, la cual fue analizada en la base de datos de resistencia a medicamentos antirretrovirales de la Universidad de Stanford y según reportes de literatura científica. Resultados: Se encontraron las siguientes mutaciones (con sus respectivas frecuencias): una mutación mayor, E138K (1/46), tres mutaciones accesorias G163E (3/46), L74I (3/50) y E157Q (2/48), una mutación no polimórfica A128T (1/49) y otras dos mutaciones potencialmente asociadas con resistencia a inhibidores de integrasa S230N (9/39) y S119P/R/T (4/47, 2/47 y 14/47, respectivamente). Conclusiones: En las secuencias analizadas, llama la atención la presencia de al menos una mutación asociada a resistencia a inhibidores de integrasa en el 14% de los individuos estudiados, sugiriendo una pobre presión selectiva de este tipo de fármacos en la población viral circulante en la zona.

Aim: To estimate the frequencies of major and accessory mutations, as well as additional polymorphisms associated with resistance to human immunodeficiency virus type 1 (VIH-1) integrase strand transfer inhibitors. Materials and methods: Descriptive cross-sectional study, focused on HIV-1 positive individuals from Medellín, recruited between 2013 and 2015, and that had not received antiretroviral therapy. In these patients, the sequence from HIV-1 integrase was determined from circulating viral RNA through Sanger chain termination method with the ABI3730XL system, and the sequences were analyzed using the HIV Drug Resistance Database from the University of Stanford, together with previous literature reports. Results: The following mutations associated with resistance to integrase strand transfer inhibitors, along with its respective frequencies, were found: one major mutation, E138K (1/46), three accessory mutations, G163E (3/46), L74I (3/50) and E157Q (2/48); one non-polymorphic mutation, A128T (1/49); and two mutations potentially associated with resistance to integrase strand transfer inhibitors, S230N (9/39) and S119P/R/T (4/47, 2/47 and 14/47, respectively). Conclusions: In the sequences analyzed, it is noteworthy the presence of at least one mutation related with resistance to integrase inhibitors in 14% of the studied patients, suggesting a poor selective pressure of this kind of drugs in the circulating viral population in our region.

Inhibidores de Transferencia de la Cadena de Integrasa: Bases para su uso en la práctica clínica / Integrase Strand Transfer Inhibitors: Bases for its use in the clinical practice

Los inhibidores de transferencia de la cadena de integrasa (INSTI) son medicamentos cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear el proceso de integración del ADN proviral al ADN del hospedero mediante la unión al sitio catalítico de la integrasa viral y de esta manera evitar su replicación. Actualmente se cuenta con la aprobación INSTI de primera y segunda generación, presentan similitud en su mecanismo de acción, cambios en su estructura que modifican su barrera genética, pero mantienen su perfil de seguridad y efectividad. Desde su aprobación en el año 2007, se han llevado a cabo múltiples estudios clínicos cuyos resultados han permitido avanzar en el conocimiento de su efectividad en diferentes escenarios clínicos; (pacientes naive, experimentados, esquemas de simplificación y profilaxis, así, como en el conocimiento de su perfil de mutaciones de resistencia). En el presente artículo se hizo una revisión de los miembros de esta familia de antirretrovirales (ARV).

Integrase strand transfer inhibitors (INSTI) are drugs whose mechanism of action consists of blocking the integration process of the proviral DNA to the host DNA by binding to the catalytic site of the viral integration and thus preventing its replication. Currently it has the approval of INSTI of first generation, two of second generation and in process of approval of a third of second generation. The two generations has similitude in its mechanisms of action, changes in its structures that modify its genetic barrier, but keeping his security and effectiveness profile. Since the approval of INSTI´s in 2007 to date, multiple clinical studies have been carried out, whose results have allowed us to advance in the knowledge of their effectiveness in different clinical scenarios; (naive patients, experienced patients, simplification and prophylaxis schemes, as well as in the knowledge of their profile of resistance mutations). In the present article, we made a review of the members of this family of antiretrovirals (ARV).

O papel do dolutegravir na terapia antiretroviral / The role of dolutegravir in antiretroviral therapy

os inibidores da integrase são a mais nova classe de antirretroviral aprovada, que agem impedindo a incorporação do DNA do HIV no genoma do linfócito T CD4+ (LTCD4+) do hospedeiro, limitando a propagação do vírus. o Dolutegravir e o inibidor da integrase mais moderno e como os demais inibidores apresenta de alta performance, boa tolerância; alta barreira genética para mutações de resistência, além de apresentar eficácia em pacientes já submetidos a tratamento antirretroviral anterior. Neste contexto o presente estudo trata-se de um estudo de revisão bibliográfica realizada de janeiro a junho de 2018, de artigos científicos de artigos científicos que abordam aspectos exclusivos do dolutegravir na terapia antirretroviral em comparação com outros esquemas terapêuticos. Concluindo que o tratamento com dolutegravir apresenta como principais vantagens à rápida supressão virológica; boa tolerância e alta barreira genética para mutações de resistência.

Integrase inhibitors are the newest class of approved antiretroviral drugs that act by preventing the incorporation of HIV DNA into the CD4 + T lymphocyte (LTCD4 +) genome of the host, limiting the spread of the virus. Dolutegravir and the most modern integrase inhibitor and like the other inhibitors presents high performance, good tolerance; high genetic barrier for resistance mutations, in addition to being effective in patients already submitted to previous antiretroviral treatment. In this context, the present study is a bibliographical review study conducted from January to June, 2018, of scientific papers on scientific articles dealing with exclusive aspects of dolutegravir in antiretroviral therapy compared to other therapeutic regimens. Concluding that dolutegravir treatment has the main advantages of rapid virological suppression; good tolerance and high genetic barrier for resistance mutations

Raltegravir em primeira linha de tratamento de pessoas vivendo com HIV/Aids / Raltegravir in the first line of treatment for people living with HIV / AIDS

CONTEXTO: O raltegravir, assim como o dolutegravir, ambos inibidores da integrasse (enzima decodificada pelo HIV e com atividade catalítica necessária para a replicação do vírus HIV) já são incorporados ao SUS em terceira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids. Em setembro de 2016, após avaliação pela CONITEC, o uso do dolutegravir foi ampliado em esquemas de primeira linha no tratamento da infecção pelo HIV no SUS. Em outubro de 2016, o demandante entrou com pedido de ampliação de uso do raltegravir para primeira linha de tratamento da infecção por HIV. TECNOLOGIA: Raltegravir (ISENTRESS®). INDICAÇÃO: Terapia inicial das pessoas vivendo com HIV/Aids (primeira linha). PERGUNTA: O uso do raltegavir é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes infectados com HIV-1 virgens de tratamento, quando comparado ao dolutegravir? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca por evidências, foi encontrado um ensaio clínico randomizado, que avaliou a não inferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir, e uma metanálise em rede, cujo objetivo foi comparar a efetividade das terapias antirretrovirais para tratamento do HIV em pacientes virgens de tratamento antirretroviral. O ensaio clínico comprovou a nãoinferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir e a metanálise não mostrou diferenças de eficácia entre os dois medicamentos. Ambos os medicamentos apresentaram perfis de segurança e tolerabilidade similares. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando similares as eficácias dos dois medicamentos, o demandante fez uma análise de custo-minimização, comparando os custos de tratamento do raltegravir e do dolutegravir. Com o menor preço para o raltegravir proposto pelo demandante, o custo de tratamento com o raltegravir ficou menor que com dolutegravir. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação do raltegravir em primeira linha de tratamento dos subgrupos de pessoas vivendo com HIV/Aids, crianças de 2 a 12 anos, gestantes e coinfectados com tuberculose, estima-se que o impacto orçamentário anual seria entre R$ 4.048.566,06 e R$ 4.591.878,06. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O raltegravir pode ser uma opção terapêutica na primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids para os casos onde o dolutegravir não possa ser utilizado. RECOMENDAÇÃO DE CONITEC: Os membros da CONITEC deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 25/2017, realizada entre os dias 25 de maio e 15 de junho de 2017, foram recebidas 25 contribuições técnico-científicas e 15 contribuições de experiência ou opinião. Todas as contribuições foram concordantes, total ou parcialmente, quanto à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o registro de deliberação nº 277/2017. DECISÃO: Foi publicada a Portaria nº 36, de 31 de agosto de 2017, que torna pública a decisão de incorporar o raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH multitratados / Efficacy and safety of the use of dolutegravir in the treatment of multi-treated HIV patients

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de dolutegravir para el tratamiento de pacientes con VIH multitrados. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de dolutegravir en el tratamiento de infección por VIH en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica en las páginas web de grupos dedicados a la invstigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Teh USA Department of human and health Services (DHHS); y especializados en VIH como The British HIV Association (BHIVA), The International Antiviral Society (IAS), The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (BC-CfE( y The European AIDS Clinical Society.RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevo a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (Febrero 2017) no se encontró ningún ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo que evalúe la eficacia y seguridad de dolutegravir en la población con VIH previamente tratada. Se toma como evidencia dos GPC, un ensayo clínico de no-inferioridad y dos ensayos no-controlados.La evidencia de una similitud en eficacia entre dolutegravir y raltegravir y de altas tasas de respuesta sugiere un benefício del uso de dolutegravir en la problación de pacientes con VIH previamente tratados. En el caso de los pacientes en quienes el tratamiento incluyó otros inhibidores de integrasa, la evidencia es aun de baja calidad, aunque consistente en los ensayos identificados. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso de dolutegravir como alternativa de tratamiento en pacientes con VIH previamente tratados con 5 o más antirretrovirales. El período de vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Tratamiento antirretroviral en pacientes coinfectados por HIV/HCV / Antiretroviral treatment for HIV/HCV co-infected patients

La hepatotoxicidad asociada al tratamiento antirretroviral complica el manejo de los pacientes coinfectados por HIV y HCV. Existen diferentes patrones de toxicidad hepática asociadas a las drogas antirretrovirales que deben ser reconocidos por los médicos tratantes, como así también las interacciones con las drogas utilizadas para el tratamiento de la infección por HCV. En la presente revisión se describen la toxicidad hepática de las drogas antirretrovirales, incluyendo las incorporadas recientemente, y las indicaciones de tratamiento y esquemas más convenientes para esta población de personas viviendo con HIV/sida

Antiretroviral therapy-related hepatotoxicity complicates the management of HIV/HCV co-infected patients. There are different patterns of antiretroviral associated liver toxicity, which should be recognized by the physicians. Updated information regarding antiretroviral related hepatotoxicity (including the most recently licensed), treatment indication and the most convenient drugs combination for HIV/HCV patients are presented in this review

Resistencia a los inhibidores de la integración del Virus de la Inmunodeficiencia Humana Tipo I: [revisión] / Resistance to inhibitors of the Human Immunodeficiency Virus Type I integration: [review]

En esta revisión, se resume el rol de la integrasa en la infección por VIH-1, el mecanismo de los inhibidores de la integrasa y la resistencia, con énfasis en el Raltegravir (RAL), el primer inhibidor de la integrasa autorizado para tratar la infección por VIH-1.

This review will summarize the role of integrase in HIV-1 infection, the mechanism of integrase inhibitors and resistance with an emphasis on Raltegravir (RAL), the first integrase inhibitor licensed to treat HIV-1 infection.

La segunda generación de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: Etravirina: [revisión] / The second generation of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: Etravirine: [revision]

En el año 2007 tres nuevas drogas antirretrovirales, dos de ellas representando nuevas clases terapéuticas fueron aprobadas para el tratamiento de cepas del virus HIV con altos niveles de resistencia: el INNTR de segunda generación etravirina, el inhibidor de la integrasa raltegravir y el inhibidor del CCR5 maraviroc. La característica principal de etravirina es su actividad contra virus resistentes a efavirenz y nevirapina. Sin embargo, la respuesta a esta droga puede verse afectada si se permite la acumulación de mutaciones en número suficiente o éstas emergen en número suficiente o en ciertas combinaciones. El reemplazo oportuno de un regimen basado en INNTR en fallo por un regimen basado en etravirina es crucial para evitar la acumulación de mutaciones que pudieran afectar la respuesta virológica a esta droga.

During the past year, three new antiretrovirals, two of them representing novel drug classes, were approved for the treatment of highly resistant HIV - the second generation NNRTI etravirine, the integrase inhibitor raltegravir, and the CCR5 inhibitor maraviroc. The hallmark of the novel NNRTI etravirine is its activity against viruses that are resistant to both efavirenz and nevirapine. However, response to this drug can be impaired if NNRTI-resistance mutations accumulate in sufficient numbers or emerge in particular combinations. Timely switch from an NNRTI-failing regimen to an etravirine-bases is crucial in order to avoid accumulation of NNRTI mutations which may affect virological response.